1. 研究目的与意义
罗库溴铵(rocuroniumbromide)，化学名为1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-(乙酰氧基)-3-羟基-2-(4-吗啉基)雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓溴化物，是荷兰Organon公司研发的一种非去极化甾醇类肌肉松弛药，1994年6月首次在美国上市。本品无组胺释放，起效快、可控性好、积蓄作用小，临床主要作为肌松药应用于手术前和快速诱导气管内插管的肌肉松驰。除了能提供与琥珀胆碱相似的插管条件外，也适用于颅脑手术，眼科急诊手术及肾功不全患者的麻醉，本品可成为替代琥珀胆碱的肌肉松弛药，临床上具有良好的发展前景。2005年，维也纳欧洲麻醉学年会上公布的数据，罗库溴铵在全球的使用患者超过1亿人。故对于企业来说，研究其合成工艺拥有很好的经济效益。
2. 课题关键问题和重难点
在罗库溴铵的制备方法中，化合物(2β,3α,5α,l6β,l7β)-2-(4一吗啡基)-l6-(l-吡咯烷基)一雄甾烷一3,l7二醇(式Ⅲ化合物)是制备罗库溴铵的必经中间体,该中间体经O-乙酰化、N-季胺化反应得到产品罗库溴铵。由此可知,产品罗库溴铵碳骨架中的各基团位置和构型在该中间体中已全部确定,因此其质量对终产品罗库溴铵的质量和成本有着直接的影响。如该中间体的纯度不够高,其中的部分杂质会直接带入或进一步反应带入后面的反应产物,进而影响罗库溴铵的质量和收率;如果在后面步骤中通过纯化降低或除去这些杂质,势必会造成产品罗库溴铵成本的大幅增加。因此,提高中间体(2β,3α,5α,l6β,l7β)-2-(4一吗啡基)-l6-(l-吡咯烷基)一雄甾烷一3,l7二醇(式Ⅲ化合物)的纯度,对于提高产品罗库决接的质量和控制成本有着重要的意义。
3. 国内外研究现状（文献综述）
罗库溴铵(rocuroniumbromide)，商品名为爱可松，化学名为1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-(乙酰氧基)-3-羟基-2-(4-吗啉基)雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓溴化物，是荷兰Organon公司研发的一种非去极化甾醇类肌肉松弛药，1994年6月首次在美国上市[1]。本品无组胺释放、起效快、可控性好、积蓄作用小，临床上主要作为肌松药应用于手术前的肌肉松弛和快速诱导气管内插管的肌肉松驰[2]。2005年，维也纳欧洲麻醉学年会上公布的数据，罗库溴铵在全球的使用患者超过1亿人。故对于企业来说，研究其合成工艺拥有很好的经济效益。通过文献检索[3-5]可知，罗库溴铵主要有两条合成路线,他们都是以5a-雄甾-2-烯-17-酮为起始原料，并经过中间体2β，3α，5α，16β，17β）-2-（4-吗啉）-16-（1-吡咯）-雄甾-3,17-二醇反应得到罗库溴铵。对于此种合成方法，在当时看来是很先进的一种方法，但是随着技术的发展，此方法由于成本等原因在逐渐的淘汰掉。所以以后再国内文献[6]报道的罗库溴铵合成工艺中考虑成本方面的因素，有以5a-雄甾-2-烯-17-酮前一步中间体表雄酮为起始原料，经多步反应得到符合《欧洲药典》标准的较高纯度的罗库溴铵。但是对于一个药企来说，效益是排在第一顺位的。故由于从工业化生产角度来看，合成步骤过长不利于放大生产，此方法不是被广大的采纳。
由于存在以上的种种的原因，江苏省正大天晴的技术人员从实际出发，出于对成本和技术等要求的原因，选用了在国内有有稳定的市售供应，性质稳定的（2β，3α，5α，16β，17β）-2-（4-吗啉）-16-（1-吡咯）-雄甾-3,17-二醇作为起始原料，经乙酰化以及与溴丙烯季铵化两步反应制备罗库溴铵。此方法能够很好的节约成本，且所得到的产品符合标准规定是，使其能够进行工业化的生产，故是一个很好的方案。而对于一个合成工艺来说，杂质的研究是排在第一位的。因为一个合成路线的打通确定是很容易的，但是对于中间体杂质的控制是很难的。在药典中收录的关于罗库溴铵的杂质总共有八个，其中有很多是存在手性的。但是在我所调研的文献中，却基本上没有文献报道过对于其手性杂质的分析和控制。而对于一部分的手性杂质来说，其可能存在一定的药理毒性，在制剂中进入人体有可能造成一定的伤害。故此方向是一个新的合成点，是我之后所要研究的一个大方向。
在制备罗库溴铵的过程中，参考众多文献并且与企业老师讨论之后，我们决定先利用表雄酮作为第一步的原料。此方法是从表雄酮开始进行脱水，之后进行溴代等一系列的方反应，在小试的时候研究其杂质的产生和控制，分离并分析其他的杂质，确定其是否有手性的杂质，和其手性杂质是否有药理毒性等等一系列的东西。并且将其作为起始原料（2β，3α，5α，16β，17β）-2-（4-吗啉）-16-（1-吡咯）-雄甾-3,17-二醇的相关杂质进行控制和分析。这样在此项工艺合成的项目上能够说明实验打到了一定的深度，从而能够很好的进行工业化的生产，生产出品质优良的产品。所以此方案拥有较高的工业价值。
4. 研究方案
在对于罗库溴铵的合成来说，前期是根据正大天晴所提供的合成工艺资料进行研究，考虑其有可能出现的杂质中，有哪些是有手性的，然后在正式小试实验阶段，对于每一步的反应进行相关性的实验，并进行合成分离，以确定使用哪些试剂是有可能得到相关的手性杂质，之后对相关杂质进行检测。
5. 工作计划
花费大概一个月的时间进行文献的调研与参考阅读，并对所阅读的文献进行归类整理，设计实验方案。将可能用到的试剂进行列表，整理并且补充没有或者量少的试剂和各种原辅料。之后开始实验，对于相同步骤的反应，选用不同的试剂，例如溴代反应，可以选用溴素，溴代丁二酰亚胺，溴化铜等一系列的试剂。之后进行TLC点板，判断所需点是哪些，哪些点是手性点等。之后进行柱层析分离，并送检测中心进行MS和H-NMR的检测。如果所得的点无法分离或者难以用柱层析法分离，可试着用析晶或者拆分等方法进行分离。如果可分离出纯的手性物质，可对其进行长晶体，之后测其晶型的构造等一系列的工作。
以上是毕业论文开题报告，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
