1. 研究目的与意义
毕业设计 （论文）的 内容和意义 | 注射用奥美拉唑钠（Omeprazole Sodium for Injection）属于注射剂(冻干粉)，主要成份为奥美拉唑钠，其化学名称为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠一水合物，分子式为C17H18N3NaO3SH2O，结构式如下：
图1.1 奥美拉唑钠分子结构式 奥美拉唑是一种新型的质子泵抑制剂，由瑞典Astra(阿斯特拉)公司研制并于1988年以商品名洛赛克(Lose)在瑞典首次上市川。奥美拉唑能选择性地抑制胃壁细胞的H2K2ATP 酶，从而达到抑制胃酸分泌的作用。临床上已广泛用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、NSALD相关的上消化道疾病和幽门螺杆菌的根除等。奥美拉唑注射剂是临床应用较广泛的剂型，药效迅速，可减少胃肠道粘膜的刺激性，避免了口服剂型的首过效应。而注射剂中的冻干粉针剂易于贮藏、方便运输且更能保证无菌无热原。 主要研究内容：对奥美拉唑钠的生产工艺规程进行分析，选择合适的生产路线，确定工艺流程及净化区域划分，绘制工艺流程图，冻干工艺的研究，冻干曲线的绘制。 意义：通过奥美拉唑钠制备工艺过程中参数的考核确定制备工艺流程。熟识冻干技术的应用，利于质子泵抑制剂药品的长远发展。 |
2. 文献综述
注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备工艺研究
摘要
研究并确定注射用奥美拉唑钠(冻干粉针)的制备工艺,尤其是冻干工艺.冻干曲线的探究。方法 采用对比试验法,对注射用奥英拉唑钠的制备工艺进行研究与优选.结果 经过研究与优选,并经过中试生产及抽量生产的实践验证,最终确定了注射用奥美拉唑钠(冻干粉针)的制备工艺.结论冻干过程的合理控制利于产品的质量稳定、效价的提高。关键词
奥美拉唑钠 冻干工艺 制备工艺 冻干曲线
1. 奥美拉唑简述：
奥美拉唑是一种含苯并咪唑化合物新型的质子泵抑制剂，由瑞典Astra(阿斯特拉)公司研制并于1988年以商品名洛赛克(Lose)在瑞典首次上市。奥美拉唑能选择性地抑制胃壁细胞的H2K2ATP 酶，从而达到抑制胃酸分泌的作用。临床上已广泛用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、NSALD相关的上消化道疾病和幽门螺杆菌的根除等。奥美拉唑冻干粉针剂是临床应用较广泛的剂型，药效迅速，可减少胃肠道粘膜的刺激性，避免了口服剂型的首过效应。奥美拉唑常温下接触空气易氧化，一般在低温下升华。注射剂中的冻干粉针剂易于贮藏、方便运输且更能保证无菌无热原。
处方：奥美拉唑40mg,甘露醇150mg,乙二胺四乙酸二钠（EDTA）115mg,无菌注射用水加至2mL,共制备1瓶。目前国内外上市含奥美拉唑的肠溶片剂的起效时间和临床疗效相差很大。另外，采用多层包衣的技术会延缓药物在十二指肠部位的快速释放和吸收，以及延缓对胃酸的初始抑制作用，使药物起效减慢，达峰时间延迟，而且提高了工艺要求，增加了生产成本。而且，肠溶包衣在保护活性成分的同时也使得奥美拉唑的抑酸作用被推迟，不利于及时治疗和迅速解除患者的痛苦，因而需要将其制备成注射剂，但由于奥美拉唑溶液稳定性差，且不能高温灭菌，只能采用冷冻干燥法制备成冻干粉。
2.制备工艺：
称取处方量甘露醇，放入不锈钢桶中加注射用水7.65kg搅拌，溶解完全后倒入配液罐中，再称取注射用水1.9kg加入配滤罐中，开启配液罐夹层冷却水冷却至25℃左右，加入处方量奥美拉唑钠搅拌20min溶解后(整个操作过程要注意避光),按0.1%比例加活性炭10g吸附15min,用0.45微米微孔滤膜初滤，中间产品取样检查合格后，再用0.22微米微孔滤膜除菌初滤。每只2ml瓶灌装1.0ml药液，置冻干箱中，将所灌装的药品冷却至-45℃度，预冻5小时，开启真空泵，使真空度达到100-150mtor之间，设定温度-5℃，第一次干燥（升华干燥）共需14小时，第二次干燥共需7小时，控制真空度50-100mtor之间，品温达到25℃后冻干结束，整个冻干时间共用26小时，充氮气压塞后出箱，轧铝盖、目检、包装和检验合格后办理入库。
奥美拉唑钠的最佳PH值范围为10,1-11.1.
PH值范围考察结果
放置天数 | 考察指标 | PH值10.11 | PH值10.59 | PH值11.09 |
0天 | 含量（%） | 100.01 | 100.45 | 100.30 |
有关物质% | 0.17 | 0.165 | 0.175 | |
10天 | 含量（%） | 99.7 | 100.14 | 99.00 |
有关物质% | 0．173 | 0.200 | 0.233 | |
Ph值 | 10.10 | 10.57 | 11.07 |
3.冻干工艺的筛选：
(一)冷冻干燥原理：
物质的状态由温度和压力所决定，根据冰、水、水蒸汽的压力和温度变化关系可以构成水的状态图。如图十二所示。OC线表示水的蒸汽压曲线，蒸汽压随温度增加而上升；OA线表示冰的熔点与压力的关系，当压力增加时冰点反而下降；OB线表示冰的蒸汽压曲线，冰的蒸汽压随温度的增加而升高；O点是冰、水、汽的平衡点，在这个温度和压力时，冰、水、汽可以同时共存；它的温度为0.01℃和压力为4.6Hg，同样，OA线是冰、水共存线。OB是水、汽共存线，OC线是水、汽共存线。从图可以看出，当压力低于4.6mmHg时，不管温度如何变化，水的液态不能存在。这时只有固态和气态二种形态。升高温度或降低压力都可以打破气、固两相平衡，使整个系统朝冰转化为气的方向进行。冷冻干燥就是根据这个原理进行的。
（二）冷冻干燥有下列优点：
a.冷冻干燥在低温下进行，因此对于许多热敏性的物质特别适用。如蛋白质、微生物之类不会发生变性或失去生物活力。因此在医药上得到广泛地应用。
b.在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成分损失很小，适合一些化学产品，药品和食品干燥。
c.在冷冻干燥过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来的性状。
d．由于在冻结的状态下进行干燥，因此体积几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。
e.干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。
f．由于干燥在真空下进行，氧气极少，因此一些易氧化的物质得到了保护。
g．干燥能排除95-99%以上的水份，使干燥后产品能长期保存而不致变质。因此，冷冻干燥目前在医药工业，食品工业，科研和其他部门得到广泛的应用。
(三)冷冻干燥包括预冻、低温升华、解析干燥3个阶段。
箱内预冻法是直接把产品放置在冻干机冻干箱内的多层搁板上，由冻干机的冷冻机来进行冷冻。大量的小瓶和安瓿进行冻干时为了进箱和出箱方便，一般把小瓶或安瓿分装在若干金属盘内，再装进箱子。为了改进热传递，有些金属盘制成可分离式，进箱时把底抽走，让小瓶直接与冻干箱的金属板接触；对于不可抽低的盘子要求盘底平整，以获得产品的均一性。采用旋冻法的大血浆瓶要事先冻好后加上导热用的金属架或块后再进行冷冻。
箱外预冻有二种方法。有些小型冻干机没有进行预冻产品的装置。只能利用低温冰箱或酒精加干冰来进行预冻。另一种是专用的旋冻器，它可把大瓶的产品边旋转边冷冻成壳状结构。然后再进入冻干箱内。
影响产品干燥周期的因素很多，制品的含量、装量与摆放、降温速率导致的预冻时间、加热速率、系统真空度等。奥美拉唑采用速冻的方式，在共晶点以下20℃进行。测量物料共晶点的方法有电阻法、DSC、数字公式计算法等，采用电阻法测量奥美拉唑钠的共晶点为-15.3℃。
工艺参数
预冻 | 第一次干燥 | 第二次干燥 | |
时间 | 5h | 14h | 7h |
搁板温度 | -45℃ | -45-0℃ | 0-25℃ |
药品温度 | -40℃ | -4014℃ | -14-25℃ |
真空度 | - | 100-150mtor | 50-100mtor |
4.冻干机的组成和冻干程序：
冻干机按系统分，由致冷系统、真空系统、加热系统、和控制系统四个主要部分组成。按结构分，由冻干箱或称干燥箱、冷凝器或称水汽凝集器、冷冻机、真空泵和阀门、电气控制元件等组成。冻干箱是能抽成真空的密闭容器，箱内设有若干层隔板隔板内置冷冻管和加热管。冷凝器内装有螺旋冷冻管数组，其操作温度应低于冻干箱内的温度，工作温度可达-60到-45 ℃，其作用是将来自干燥箱中升华的水分进行冷凝，以保证冻干过程顺利进行。
冷冻干燥的程序是这样的：在冻干之前，把需要冻干的产品分装在合适的容器内，一般是玻瓶或安瓶，装量要均匀，蒸发表面尽量大而厚度尽量薄些；然后放入与冻干箱尺寸相适应的金属盘内。装箱之前，先将冻干箱进行空箱降温，然后将产品放入冻干箱内进行预冻，抽真空之前要根据冷凝器冷冻机的降温速度提前使冷凝器工作，抽真空时冷凝器应达到-40℃左右的温度，待真空度达到一定数值后（通常应达到100uHg以上的真空度），即可对箱内产品进行加热。一般加热分两步进行，第一步加温不使产品的温度超过共熔点的温度；待产品内水份基本干完后进行第二步加温，这时可迅速地使产品上升的规定的最高温度。在最温度保持数小时后，即可结束冻干。
5.冻干曲线：
在冻干过程中，把产品和板层的温度、冷凝器温度和真空度对照时间划成曲线，叫做冻干曲线。一般以温度为纵坐标，时间为横坐标。冻干不同的产品采用不同的冻干曲线。同一产品使用不同的冻干曲线时，产品的质量也不相同，冻干曲线还与冻干机的性能有关。因此不同的产品，不同的冻干机应用不同的冻干曲线。
时间 | 0.7 | 1.8 | 2.6 | 20 | 4 | 6 | 14 | 18 | 26 |
温度 | 20 | -30 | -25 | -30 | -45 | -5 | 0 | 15 | 25 |
6.奥美拉唑生产工艺流程图：
| 灭菌 |
| 缓冲 |
| 储料 |
| 称量 |
| 中转 |
| 储料 |
| 配液 |
| 纯水制备 |
| 注射用水制备 |
| 滤过 |
| 瓶精洗 |
| 瓶终洗 |
| 干燥灭菌 |
| 菌瓶储存 |
| 灌装 |
| 冷冻干燥 |
| 轧盖 |
| 检漏 |
| 成品 |
| 待检产品储存 |
| 压塞 |
| 酸碱处理 |
| 粗洗 |
| 纯水洗 |
| 注射用水洗 |
| 蒸汽灭菌 |
| 干燥 |
| 半压塞 |
| 原辅料脱外包装清液 |
| 生产用水水源 |
| 西林瓶组洗挑选 |
| 胶塞 |
| 铝盖 |
7.冷冻干燥中存在的问题及处理方法：
（1）含水量偏高 装入容器的药液过厚，升华干燥过程中供热不足，冷凝器温度偏高或真空度不够，均可能导致含水量偏高。可采用旋转冷冻机及其他相应的措施去解决。
（2）喷瓶 如果供热太快，受热不均匀或预冻不完全，则易在升华过程中使制品部分液化，在真空减压条件下产生喷瓶，为防止喷瓶，必须控制预冻温度在共熔点以下10~20度，同时加热升华，温度不宜超过共熔点。
（3）产品外形不饱满或萎缩 一些粘稠液由于结构过于致密，在冻干过程中内部水蒸气逸出不完全，冻干结束后，制品因潮解而萎缩。可在处方中加入适量甘露醇，氧化钠等填充剂，并采取反复预冻法，以改善制品的通气性，产品外观即可得到改善。
结论
选择奥美拉唑钠合适的生产工艺路线，绘制工艺流程图，冻干技术的应用及冻干曲线的绘制，利于探究注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备工艺，冻干粉针剂的的制备工艺流程包括无菌配液、过滤、分装、装入冻干箱、预冻、减压、加温、再干燥。
3. 设计方案和技术路线
研究方案和技术路线 | 1.对奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备工艺进行探究，对PH值范围进行筛选，确定其制备工艺。 2.探究冻干原理、冻干工艺。 3.绘制冻干曲线图。 |
4. 工作计划
研究进度 | 2022.1-2022.3：开题前及开题准备，查阅相关文献并撰写综述，进行论文开题报告的叙写。 2022.3-2022.4：确定工艺路线，绘制工艺流程图。 2022.4-2022.5：掌握注射用奥美拉唑钠冻干技术； 2022.5末：导师检查，论文修改，初步打印。 2022.6：论文答辩。 |
5. 难点与创新点
特色与创新 | 1.对奥美拉唑钠的制备工艺进行探究，确定其制备工艺； 2.冻干技术的应用。 3.冻干曲线的绘制。 |
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