1. 研究目的与意义
药品中的残留溶剂是指，在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机挥发性化合物。在原料药合成工艺中，选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如晶型、纯度、溶解速率等。因此有机溶剂在药物合成反应中是必不可少和非常关键的物质。当药品所含的残留溶剂水平高于安全值时，就会对人体或环境产生危害，因此对残留溶剂的控制已越来越受到人们的关注。早期用来测定药品中残留溶剂的方法是干燥失重测定法。也就是通过加热过程中，样品的质量减失来测定残留溶剂的含量。这种方法的最大缺点就是非专属性。只能对其总量分析而无法对定性鉴别，而且水分也会干扰残留溶剂的测定。分光光度法也通常利用特定溶剂和特定化学试剂的反应测定药品中的残留溶剂，虽然专属性尚可，但灵敏度较低。目前，残留溶剂方法被气相色谱法所取代。气相色谱法不但具有良好的分离能力和高灵敏度，特别是和药品中残留溶剂的复杂样品的分析。推荐使用细管色谱柱-顶空进样系统，当然也可以使用普通填充柱，溶液直接进样方法。对不宜采用气相色谱法测定的含氮碱性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等可采用其它方法，如离子色谱法等。测定残留溶剂应从以下几个方面考虑：确定被测的有机溶剂、选择合适的色谱柱、制备供试品溶液和对照品溶液、选择合适的进样方法和满足检测灵敏度要求的检测器。
乙酸为第三类溶剂，第三类溶剂是指是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。在无需论证的情况下，残留溶剂的量不高于0.5%是可接受的，但高于此值则须证明其合理性。乙酸的PDE值（50.0mg/天），限度为0.5%。
2. 课题关键问题和重难点
对于依匹唑哌中残留溶剂乙酸的测定，主要查找的文献就是采用气相色谱的方法，但是由于气相色谱法测定出来的峰形差，灵敏度低的原因，所以要采用新的方法--高效液相色谱法。所以第一步要进行的就是该方法的方法摸索，然后进行该方法的方法学验证。查阅文献后，采用的是2010年药典附录ⅦN合成多肽链中的醋酸的测定法。首先确定第一步使用的方法为该方法，然后进行更改试验，最后进行对该方法的验证。一个方法关键包括的有流动相的选择，检测波长的选择，进样体积的确定，流动相的流速，柱温的选择，色谱柱的选择以及梯度洗脱程序。确定了一个完整的方法之后，要做的就是方法学的验证，方法学的验证主要目的就是为了验证这个方法是不是真的适合测定依匹唑哌残留溶剂乙酸，主要考察的有线性、进样精密度、检测限、定量限、回收率、重复性、溶液稳定性、中间精密度以及耐用性试验来验证该方法。因为本品依匹唑哌在水中较难溶解，所以还要考虑到溶剂的选择，要选择的溶剂要对本试验产生的影响较小，这也是本方法摸索的一个重点和难点。
3. 国内外研究现状（文献综述）
项目基本情况
1、治疗领域、适应症和作用机制
【治疗领域】治疗精神分裂症，重度抑郁症
4. 研究方案
仪器与试剂：高效液相色谱仪、Agilent色谱柱、电子天平、甲醇、磷酸二氢钾、氢氧化钠、水、磷酸。
一、方法验证
1、进样精密度，考察该色谱条件系统是否稳定
5. 工作计划
一、方法验证
实验方法：采用十八烷基键合硅胶为填充剂（色谱柱：AgilentZORBAXSB-Aq液相色谱柱5μm,4.6mm250mm，可耐受纯水相)，以磷酸溶液（在1000ml水中加0.7ml磷酸，用氢氧化钠调pH3.0）为流动相A，流动相B为甲醇；流速1.0mL/min；
（1）线性：3月3日~8日：配制限度浓度为10%，25%，50%，100%，150%，200%水平的线性溶液，精密吸取20μL注入色谱仪，考察峰面积与样品浓度的关系。
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