1. 研究目的与意义
目前世界上供临床应用的静脉铁剂有6种，包括低分子右旋糖酐铁、高分子右旋糖酐铁、葡萄糖酸铁钠、蔗糖铁、ferumoxytol（商品名feraheme）和羧基麦芽糖铁（Injectafer）。其中ferumoxytol于2009年由FDA批准上市，用于治疗慢性肾病（CKD）成人患者的缺铁性贫血。在6种静脉铁剂中，ferumoxytol的分子量最大（750kDa），铁含量最高（30mgFe/mL），血液透析最难清除，游离铁释放量最低。在一个由700例CKD1-5期患者参与的前瞻、双盲、交叉试验中，ferumoxytol不良反应发生率与接受生理盐水注射的患者相似。因此从以上数据可知，ferumoxytol的安全有效性在目前上市的静脉铁剂中为最高。
除了应用作为静脉补铁剂,ferumoxytol作为核磁共振造影剂也在临床上进行了深入研究。Ferumoxytol标记入干细胞能够在进行干细胞移植治疗中通过核磁共振观测干细胞的分布，为治疗提供一种可视化的技术。
虽然在氧化铁表面进行化学修饰已经研究了较长时间，但目前这种潜在的纳米药物的表征方法还不是很完善，对于具体的反应情况以及化学键的类型还不能够确认，而这些都是需要深入研究的问题。另外，目前研究者们进行了多种氧化铁的修饰，但针对已上市的药物ferumoxytol进行化学偶联修饰的研究并不多，而使用目前FDA已批准使用的氧化铁纳米药物继续进行纳米载药的研究，在临床应用的潜力更大，具有重要的研究意义。我们设计基于实验室大批量制备的ferumoxytol，利用其表面聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚（PSC）外壳含有的羧基这个活性基团，使用连接体（linker）或直接与小分子药物、荧光染料等其他功能性分子进行化学反应，形成新型的纳米粒-药物复合体，构建一种新型的载药系统。该纳米载药系统兼具磁靶向、荧光造影、肿瘤靶向等潜在的诊断效果与磁热疗、光学治疗、化疗的可预期的治疗作用，是一种多功能的能够用于临床诊疗一体化的纳米药物。
2. 课题关键问题和重难点
Ferumoxytol的纳米载药系统的建立。Ferumoxytol是由聚葡萄糖山梨醇羧甲醚（PSC）
包裹的氧化铁纳米粒，PSC外壳上面含有大量羧基和羟基基团，具有较强的反应活性，能够直接或通过一些连接体（linker）与药物分子，染料分子等进行拼接偶联，得到新型的复合型纳米粒子。对该粒子进行尺寸表征（水动力尺寸，透射电镜），紫外吸收表征，荧光吸收表征，核磁共振弛豫性质和荧光成像的表征，载药量以及释药特性等表征，同时完善偶联药物的工艺方法，构建出基于ferumoxytol的结合有磁共振成像，荧光成像，磁热疗，光学治疗和肿瘤化疗多功能并具有良好理化性质的纳米载药系统。
纳米载药系统需要解决的问题包括：单独游离的广谱抗肿瘤药物分子具有高细胞毒性、靶向性差、体内半衰期短易代谢、生物利用度低等缺点，而通过纳米粒与药物偶联成新型复合体，能够很好解决上述问题。基于ferumoxytol的化学修饰研究，目前也有两篇文献报道。HoonsungCho等3使用一个短链的linker乙二胺将一种荧光染料分子噻唑橙修饰在ferumoxytol表面，二者通过羧基和氨基的酰胺键结合，该纳米复合体在体内能够与坏死细胞的DNA进行特异性的结合，提供一种细胞成像的方法。DavidAlcantara等4同样使用这种纳米复合物在核磁共振下对DNA的PCR反应进行监控。这两项研究证明了在ferumoxytol表面使用药物分子或其他功能性分子进行化学修饰并进行生物应用是具有极大的可行性的。
3. 国内外研究现状（文献综述）
调研
Ferumoxytol是一种由聚葡萄糖山梨醇羧甲醚包裹的超微超顺磁性氧化铁纳米颗粒的水溶性胶体溶液，纳米颗粒水合粒径为17-31nm，化学式Fe5874O8752C11719H18682O9933Na414，表观分子量为750kDa，重量渗透压摩尔浓度为291mOsmol/kg。临床使用方法为：其实注射给药17mL（510mgFe,1mL/1s）,第二剂在3-8天后给予，两次剂量即基本满足补铁需要。Ferumoxytol依赖于外部包裹的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚保持其在血浆中的结构稳定，进入肝、脾、骨髓或淋巴细胞后，被其中的巨噬细胞吞噬，聚葡萄糖山梨醇羧甲醚外壳代谢后释放出铁，贴进入细胞内铁贮存池或被转运入血浆转铁蛋白，从而为红细胞前体细胞生成血红蛋白提供铁源。
制备超微超顺磁性氧化铁纳米粒的方法有很多种，包括共沉淀法，、水热法、微乳法等。由于共沉淀法制备方法简单，条件温和，能够大规模生产，因此是目前工业生产主要采用的方法。本发明的步骤包括被还原的右旋糖酐的制备，聚葡萄糖山梨醇羧甲醚的制备，ferumoxytol原料药以及ferumoxytol制剂的制备。通过还原反应和亲核烷基化两步反应首先制备出聚葡萄糖山梨醇羧甲醚，再使用优化的共沉淀一步法制备出聚葡萄糖山梨醇羧甲醚包裹的磁性氧化铁纳米粒药物ferumoxytol。制备出的样品进行性质检测后发现，在平均粒径、氧化铁晶体尺寸以及铁含量等方面均达到药物的质量审核标准，且制备方法操作简单，利与工业放大。
4. 研究方案
设计方案
（1）通过还原反应和亲核烷基化两步反应由右旋糖酐T10制备出聚葡萄糖山梨醇羧甲醚。
（2）使用共沉淀一步法并进行空气氧化最终制备得到聚葡萄糖山梨醇羧甲醚包裹的磁性氧化纳米粒药物ferumoxytol。
5. 工作计划
1、2022年2月
下载毕业设计（论文）任务书和需要翻译的英文文献；
2、2022年3月1日－2022年3月10日
以上是毕业论文开题报告，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
